Astım

ASTIM




Astım, çocuklarda ve erişkinlerde en sık görülen kronik hastalıklardan birisidir. Dünyanın her bölgesinde ve her yaşta görülmekle birlikte gelişmiş ülkelerdeki prevalansı gelişmekte olan ülkelere göre daha yüksektir. Çocuklarda yaklaşık %5-20, erişkinlerde %5-10 oranında rastlanmaktadır. Kistik fibrozisin iki binde bir, diabetes mellitusun %3 gibi oranlarda görüldüğü düşünülürse astmanın sıklığı ve önemi daha iyi anlaşılabilir.

TANIM

Astım“hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır”. Nasıl ülseratif kolit kolonun, romatoid artrit eklemlerin inflamatuar bir hastalığı ise astım da hava yollarının inflamatuar bir hastalığıdır. Günümüzde astım tanımı;

"Mast hücreleri, eozinofiller ve T lenfositler başta olmak üzere değişik hücrelerin rol oynadığı hava yollarını kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Duyarlı kişilerde hava yollarındaki bu inflamasyon nöbetler şeklinde gelen öksürük, nefes darlığı, hışıltılı solunum(wheezing), göğüste sıkışma hissine neden olmaktadır ve yakınmalar özellikle gece sabaha karşı ortaya çıkmaktadır. Hastada var olan bu semptomlar diffuz hava yolu obstrüksiyonuna bağlıdır. Hava yolu obstrüksiyonu değişik derecelerde olup, genellikle reversibldir ve spontan ya da tedavi ile düzelebilir. Ayrıca hava yollarındaki kronik inflamasyon hava yollarının değişik uyarılara kaşııduyarlılığının artmasına da neden olmaktadır"

Hava yollarındaki kronik inflamasyon bronş mukozasında yapısal değişikliklere, dolayısiyla hava yollarının nonspesifik uyarılara karşı duyarlılığının artmasına neden olur. Duyarlılığı artmış olan hava yolları, sağlıklı kişileri etkilemeyecek kadar küçük uyarılar karşısında bile abartılı bronkokonstriktör yanıt verirler, buna da “bronşial hiperreaktivite” denir. Hava yolu inflamasyonu ve artmış hava yolu duyarlılığı sonucu bronşlar diffüz olarak daralır. Bu daralma, değişik derecelerde olup, genellikle reversibldir, spontan, ya da tedavi ile düzelebilir. Hava yollarındaki daralmaya paralel olarak hastalarda özellikle gece sabaha karşı öksürük, nefes darlığı, hışıltılı solunum ve göğüste sıkışma hissi gibi semptomlar ortaya çıkar. Semptomların nöbetler şeklinde gelmesi hava yolu obstrüksiyonunun reversibl olduğunu gösterir.




RİSK FAKTÖRLERİ

Hava yolu inflamasyonunun oluşmasında genetik ve çevresel faktörler rol oynar. Yıllardır astım ve atopinin ailesel geçiş gösterdiği bilinmekte, kalıtımın %40-60 gibi oranlarda rol oynadığı tahmin edilmektedir. Genel popülasyonda astım %5-10 oranında görülürken, özellikle anne astımlı ise doğacak bebekte astım görülme olasılığı %20-30’a yükselmekte, anne ve babanın her ikisi de astımlı ise oran %60-70’lere çıkmaktadır. Bu bulgular astımlı hastalarda genetik faktörlerin ne kadar önemli olduğunu göstermektedir. Yapılan çok sayıda çalışma atopi ve astımda genetik geçişin basit Mendelian tipte olmadığını, birden fazla kromozomun rol oynadığı poligenik bir geçişin söz konusu olduğunu göstermektedir. Ancak astım fenotipinin belirlenmesinde tek başına genetik faktörlerin yeterli olmadığı, genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel faktörlerin de önemli roller üstlendiği bilinmektedir



Genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel risk faktörleri ile karşılaşma astımın ortaya çıkmasına neden olur. En önemli çevresel risk faktörleri solunum yolu ile gelen allerjenler ve mesleksel uyaranlardır. Çevresel allerjen ile karşılaşma intrauterin dönemde başlar. Bebeklik döneminin sürekli ev içerisinde geçmesi nedeniyle bu dönemde karşılaşılan allerjenler genellikle ev tozu akarı(mite), evde beslenen kedi, köpek ve hamamböceği gibi iç ortamdan kaynaklanan allerjenlerdir. Bunların arasında ev tozu akarları tüm dünyada astım nedenlerinin başında gelmektedir. Epidemiyolojik çalışmalarda genel popülasyonda akar duyarlılığı%5-30 arasında değişirken, astımlı hastaların %60-80inde akar duyarlılığı gösterilmiştir. Birçok çalışmada allerjen maruziyeti ile sensitizasyon ve astım arasında paralel bir ilişkinin varlığı görülmüştür.

Genetik yatkınlığı olan ve çevresel allerjenlerle karşılaşan bireylerde sensitizasyonu ve dolayısıyla astımın ortaya çıkmasını kolaylaştıran bazı yardımcı (adjuvan) faktörler vardır. Bunlar doğrudan astıma neden olmazlar, ancak genetik ve çevresel risk faktörleri olan kişilerde astımın ortaya çıkmasını kolaylaştırırlar. Sigara, viral solunum yolu enfeksiyonları, hava kirliliği, beslenme bu grupta incelenebilir. Sigara içilen evlerde yaşayan bebeklerde aeroallerjenlere karşı cilt testi pozitifliği ve astım, içilmeyen evlere göre yaklaşık 3 kat daha fazla bulunmuştur. Solunum yollarının viral enfeksiyonları bir yandan epitel harabiyeti yaparak inhalasyon ile alınan allerjenlerin kolayca mukozaya ulaşmasına ve sensitizasyona neden olurken, öte yandan Th2 yanıtını arttırarak atopi ve astımın ortaya çıkmasında yardımcı bir faktör olarak rol oynamaktadır.

Günümüzde astımın gelişmiş batı ülkelerinde daha sık görülmesi “hijyen teorisi” ile açıklanmaktadır. Buna göre uygun olmayan hijyenik koşullarda büyüyen bebeklerin daha çok bakteriyel enfeksiyonlar ve endotoksinlerle karşılaşması sonucu lenfositlerin Th1 yönünde farklılaştığı ve dolayısıyla allerjik inflamasyonun oluşmadığı varsayılmaktadır. Tüberküloz prevalansının yüksek olduğu, enfeksiyöz hastalıkların sık görüldüğü gelişmekte olan ülkelerde, çok çocuklu ailelerde ve çiftlikte yaşayan çocuklarda astım prevalansının düşük olduğunun gösterilmesi hijyen hipotezini desteklemektedir. İleri toplumlarda ise hijyenik koşulların iyi olması Th2 yönünde farklılaşmaya neden olurken çevresel hava kirliliği özellikle egzoz gazları allerjene karşı kişinin duyarlanmasını kolaylaştırmakta ve astımın ortaya çıkmasında rol oynamaktadır.

PATOGENEZ

Astımda bronş mukozasında oluşan kronik inflamasyonda değişik yapısal ve inflamatuar hücreler rol oynar. Lenfositler, eozinofiller ve mast hücreleri allerjik inflamasyonun temel hücreleridir. Lenfositler ortaya çıkan immün yanıtın ve inflmasyonun tipini belirlerken, eozinofiller ve mast hücreleri sentez ettikleri mediatörler aracılığı ile doku yıkımına neden olurlar.

İnhalasyon yolu ile alınan antijen bronş mukozasında epitel hücreleri tarafından tutulur ve epitel hücerelerinin arasında çok sayıda bulununan dendritik hücreler antijeni fagosite eder. Dendritik hücreler bu antijeni mukozadaki lenfoid dokuya taşıyarak burada CD4 lenfositlere sunarlar. Sunulan antijenin özelliklerine ve kişinin genetik yapısına göre CD4 lenfositler farklı türde sitokin üreten, dolayısıyla farklı tipte immün yanıtın ortaya çıkmasına neden olan iki ayrı alt gruba farklılaşırlar. Bunlar Th1 ve Th2 lenfositlerdir. Th1 lenfositlerde IL-2, IFN-, TNF- gibi sitokinler sentez edilirken, Th2 lenfositlerde IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 gibi sitokinler yapılır. Th1 kaynaklı sitokinler geç tip hipersensitivite ve hücresel immüniteden sorumludur. Th2 kaynaklı sitokinler ise allerjik inflamasyonun ortaya çıkmasına neden olurlar. Astımlı hastalarda mukoza biyopsisi ve lavaj incelemelerinde bronş mukozasında Th2 lenfositlerin arttığı değişik çalışmalarda gösterilmiştir. Hava yolu inflamasyonunda Th2 lenfositler inflamasyonun modülasyonundan sorumlu hücrelerdir. Th2 kaynaklı sitokinlerden IL-4 ve IL-13 normal koşullarda IgG ve IgM üreten B lenfositleri uyararak bu hücreleri IgE sentezlemeye yönlendirirler (isotype switching). Dolayısıyla IL-4 ve IL-13 atopinin ortaya çıkmasında rol oynayan sitokinlerdir. Th2 kaynaklı diğer sitokinlerden IL-5, IL-3 ve GM-CSF ise eozinofillerin matürasyonu, inflamasyon bölgesinde birikmesi, aktivasyonu ve yaşam sürelerinin uzamasını sağlayarak astımda hava yollarında oluşan eozinofilik inflamasyonda önemli rol oynarlar.

Bronş mukozasına göç eden eozinofillerin apoptozisi yavaşlar, yaşam süreleri uzar ve aktive olurlar. Yüzey reseptör sayısı artar, inflamatuar mediatör yapımı artar, degranüle olur ve sitotoksik etkileri artar. Eozinofillerin uyarılması ile daha önce sentez edilip sitoplazmik granüllerde depolanan major basic protein (MBP), eozinofil katyonik protein (ECP) ve eozinofil peroksidaz (EPO) gibi enzimler açığa çıkar. Bunlar bronş mukozasının zedelenmesine neden olurlar. Oluşan bu zedelenmeyi onarmak amacıyla organizmanın gösterdiği çaba bronş mukozasında subepitelyal fibrozis, bronş düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi, yeni damar oluşumları ve goblet hücre hipertrofisi gibi kalıcı yapısal değişikliklerin (remodelling) ortaya çıkmasına neden olur. Allerjenler, viral solunum yolu enfeksiyonlar, hava kirliliği gibi tetik çeken faktörler kronik hava yolu inflamasyonunun alevlenmesine ve akut inflamatuar ataklara neden olur (Şekil 2). Akut ataklarda eozinofillerin yanı sıra mast hücreleri de önemli rol oynar. Kronik inflamasyon ve akut inflamatuar ataklar sonucunda bronş mukozası zedelenir. Hastalığın başlangıcında akut inflamatuar atakların neden olduğu bronkospazm ve ödem sonucu oluşan hava yolu obstrüksiyonu reversible özellik gösterirken, hastalığın ilerlemesi ve mukozada yapısal değişikliklerin ortaya çıkmasıyla KOAH’lı hastalarda olduğu gibi fiks hava yolu obstrüksiyonu oluşabilir. Bu nedenle astımlı hastalarda antiinflamatuar tedavinin kalıcı yapısal değişiklikler yerleşmeden, mümkün olduğu kadar hastalığın erken dönemlerinde başlanması çok önemli olmaktadır.






KLİNİK BULGULAR

Astım ataklarla seyreden kronik bir hastalıktır. Hastalarda ortaya çıkan öksürük, nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi ve wheezing gibi semptomlar hava yolu obstrüksiyonu ve bronş hiperreaktivitesinin belirtileridir. Genellikle hastalarda bu semptomlar sürekli olmaz. Asemptomatik seyreden astımlı hastalarda semptomların ortaya çıkmasına neden olan ve hastalığın kontrolünü güçleştiren bazı faktörler vardır. Bunlara tetik çeken faktörler denir. Uygun astım tedavisi için ilaç tedavisinin yanı sıra aşağıda belirtilen faktörlerin de ortadan kaldırılması gerekir.

Astımda semptomların ortaya çıkmasına neden olan ya da astım kontrolünü güçleştiren faktörler şunlardır;















Allerjik astımı olan hastalarda duyarlı olduğu allerjen ile karşılaşma semptomların artmasına, hatta ataklara neden olur. Örneğin polen duyarlılığı olan hastalarda polen mevsiminde yakınmaları artar.

Erişkin ve çocukta astım semptomlarının artmasına neden olan faktörlerin başında gripal enfeksiyonlar gelir. Viral solunum yolu enfeksiyonları bronş epitel bütünlüğünün bozulmasına, hava yolu inflamasyonunun yoğunlaşmasına ve bronş hiperreaktivitesinin artmasına neden olur. Asemptomatik seyreden astımlı hastanın yakınmaları gripal enfeksiyonla birlikte artar. Hastalar bunu “grip göğsüme indi” diye tanımlar.

Diğer bir tetik çeken faktör bazı ilaçların kullanılmasıdır. Beta blokörler ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar astımlı hastalarda semptomları arttırır ve hastalığın kontrolünü güçlreştirir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçların neden olduğu astıma “aspirin astımı” ya da “Samter Sendromu” denir. Aspirine bağlı astım özellikle kırk yaş üzeri erişkin astımlı hastalarda %6-20 oranında görülür. Bunlar uzun yıllar analjezik kullanan hastalardır. Hastalığın ilk semptomları vazomotor rinit ve rinoredir. Zamanla nazal polipler oluşur. Polipler nedeniyle kronik sinüzit sık görülür. Aylar, yıllar içerisinde analjezik intoleransının da gelişmesi ile nonsteroid antiinflamatuar ilaç alınımını takiben ağır astım atakları gelişir. Alınan analjezik ne kadar potent COX1 inhibitörü ise astım atağı da o kadar ağır olur. Bu grup hastaların analjezik kullanmamaları önerilir. Selektif COX2 inhibitörlerinin daha güvenli olduğuna dair yayınlar vardır.

Solunum yollarının adrenerjik kontrolü beta-2 reseptörler aracılığı ile olur. Bu reseptörlerin uyarılması bronkodilatasyon yaparken, blokajı bronkokonstriksiyona neden olur. Kardiyovasküler sistemde ise beta-1 reseptörler vardır. Beta-1 reseptörler bloke edilince kalp hızı yavaşlar ve kan basıncı düşer. Bu nedenle beta blokör ilaçlar beta-1 reseptörü bloke ederek hipertansiyon ve aritmiyi tedavi etmek amacıyla kullanılır. Ancak bu ilaçlar nonspesifik beta blokajı yaptıkları için beta-2 reseptörü de bloke ederler ve astımlı hastalarda ataklara neden olurlar. Bu grup astımlı hastaların tedavisinde beta agonist ilaçlar etkisizdir, antikolinerjikleri kullanmak gerekir.

Gastroözefageal reflusu ve postnazal akıntısı olan hastalarda da sürekli astım semptomaları vardır. Bu nedenle reflu semptomları olan hastalar diyet, antiasit ve proton pompa inhibitörleri ile tedavi edilirken, postnazal akıntısı olan hastalarda da altta yatan sinüzit ve rinit tedavi edilmelidir.

TANI

Anamnez Fizik Muayene

Astım tanısı genellikle anamnez ve fizik muayene ile konur. Solunum fonksiyon testleri ise tanıda yardımcı olur ve hastalığın ağırlığının saptanmasında önemlidir. Öksürük, wheezing (hışıltılı solunum), nefes darlığı ve göğüste sıkışma hissi astımlı hastalarda görülen temel semptomlardır. Semptomların biri ya da birkaçı birlikte olabilir. Benzer semptomlar KOAH gibi diğer obstrüktif akciğer hastalıklarında da görülmekle birlikte aşağıda belirtilen özellikleri astım tanısını önemli derecede destekler.

• Semptomlar sürekli değildir. Wheezing ataklar şeklinde ortaya çıkar. Hastanın tamamen normal olduğu dönemler vardır

• Özellikle geceleri ciddi öksürük yakınması olur

• Egzersizden sonra öksürük ve wheezing ortaya çıkar

• Hava kirliliği, sigara dumanı, ağır kokular ve duyarlı olduğu allerjenlerle karşılaşma göğüste sıkışma hissi, öksürük ve wheezingin ortaya çıkmasına neden olur

• Gripal enfeksiyonlarla birlikte astım semptomları artar.

• Uygun astım tedavisi ile semptomlar düzelir ve tamamen kaybolur.

Hastaların semptomlarının olmadığı zaman genellikle fizik muayene de normaldir. Semptomatik dönemlerde ise astımda tipik muayene bulgusu oskültasyonla duyulabilen ronküslerdir. Eğer ronküs steteskopsuz çıplak kulakla duyulabiliyorsa buna wheezing denir. Hava yolu obstrüksiyonunun ağırlığına ve hiperinflasyonun derecesine göre muayene bulguları da değişebilir. Wheezing astımda tipik bir semptom olmasına karşın çok ağır astımlılarda yoğun hava yolu obstrüksiyonuna rağmen duyulmayabilir. Ancak bu grup ağır astımlılarda siyanoz, bilinç bulanıklığı, nefes darlığı, takikardi, takipne, yardımcı solunum kaslarının solunuma katılması ve interkostal retraksiyonlar görülebilir.

Solunum Fonksiyon Testleri

Astımlı hastalar semptomlarını çok iyi algılayıp tanımlayamazlar. Dolayısıyla semptomlar subjektiftir. Aynı derecede hava yolu obstrüksiyonu gösteren hastalardan biri aşırı nefes darlığı hissederken, diğer hastada nefes darlığı yakınması belirgin olmayabilir. Aynı şekilde fizik muayene bulguları da muayeneyi yapan hekime göre farlılıklar gösterebilir. Bu nedenle astım tanısında ve tedavinin izlenmesinde daha objektif sonuçlar vermesi nedeniyle solunum fonksiyon testleri önemlidir. Solunum fonksiyon testleri ile hava yolu obstrüksiyonunun varlığı ve derecesi gösterilir. Diabet tanı ve tedavisinde kan şekeri, hipertansiyon tanı ve tedavisinde kan basıncı ölçümleri ne kadar önemliyse, astım tanısı ve tedavinin izlenmesinde solunum fonksiyon testleri de o kadar önemlidir. Hava yolu obstrüksiyonu ölçümlerinde değişik solunum fonksiyon parametreleri kullanılmakla birlikte birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar volum (FEV1) değeri, FEV1 in zorlu vital kapasiteye oranı (FEV1/FVC) ve tepe akım hızı (PEF = Peak expiratory flow) en sık kullanılan parametrelerdir. İnterstisyel akciğer hastalıkları gibi hava yolu obstrüksiyonunun olmadığı bazı hastalıklarda da FEV1 düşük bulunacağından hava yolu obstrüksiyonunun saptanmasında FEV1/FVC oranı daha önemlidir. FEV1/FVC oranının %80 nin altında olması hava yolu obstrüksiyonunu gösterir. KOAH’ın aksine astımda hava yolu obstrüksiyonu reverzibldır. On-onbeş günlük steroid tedavisinden sonra veya inhalasyonla verilen bronkodilatör ilaçtan (beta-2 agonist) 15-20 dakika sonra ya da spontan olarak FEV1 de %12 ve daha fazla düzelmenin olması reverzibilite kriteridir.






FEV1 ve FVC ölçümleri için daha büyük ve pahalı cihazlar gerekirken PEF değerleri çok daha ucuz, küçük ve taşınabilir cihazlarla ölçülür. Bunlara Peak Flow metre (PEF metre) denir. PEF metre ile ölçülen değerler hastanın yaşına, cinsine ve boyuna göre hesaplanan beklenen değerler ile karşılaştırılır (Şekil 3). Eğer elde edilen PEF değeri beklenen değerin %80 ve altında ise hava yolu obstrüksiyonu var demektir. Bu oran ne kadar düşük ise hava yolu obstrüksiyonu o kadar ağırdır.

Steroid tedavisinden sonra veya bronkodilatör ilaç kullanımını takiben PEF de %15 ve daha fazla düzelmenin saptanması kuvvetle astımı düşündürür. Ayrıca astımlı hastanın evde sürdürdüğü tedavinin izlenmesinde de PEF metre önemlidir. Burada hastanın semptomsuz olduğu dönemlerdeki bazal PEF değerleri ve daha sonra PEF değerlerinde ortaya çıkan değişmeler önemlidir.

Astımda hava yolu düz kasının labil olması nedeniyle sabah ve akşam ölçülen PEF değerlerinde farklılıklar ortaya çıkar. Buna PEF in diürnal varyasyonu denir. Akşam bronkodilatör sonrası PEF değeri ile sabah bronkodilatör öncesi PEF değeri farkının her iki değerin ortalamasına olan oranı diürnal varyasyonu gösterir (Şekil 4 A)




                                    
Günlük PEF Değişkenliği:    Akşam PEF – Sabah PEF    X 100
                                         Akşam PEF + Sabah PEF
                                                         2



Hastanın sabah bronkodilatör öncesi ölçülen PEF değerinin daha önce saptanan en yüksek PEF değerine oranlanması da PEF değişkenliği için güvenilir bir göstergedir (Şekil 4 B). Bu oran ne kadar büyükse PEF değişkenliği de o kadar fazla demektir.

Sağlıklı kişilerde ve KOAH’lı hastalarda günlük PEF varyasyonu %20 nin altındadır. Varyasyonun %20 nin üstünde olması astım tanısı için çok önemlidir. Günlük varyasyonun fazla olması astımın kontrol altında olmadığını gösterir. Astım tanısında ve tedavinin izlenmesinde hastanın semptomlarının derecesi ve PEF değerleri çok önemlidir. Akciğer grafisi hastaya ilk tanı konduğu zaman ayırıcı tanı yapmak amacıyla çekilmeli, kontrollerde bundan kaçınılmalıdır. Tedaviye yanıt vermeyen astımlı hastalarda ve astım komplikasyonlarının varlığının düşünüldüğü durumlarında da gereklidir. Astımlı hastalarda periferik kan ve balgam eozinofilisi görülebilir, ancak bunlar tanısal değildir. Cilt testleri ve serum IgE düzeyleri astım tanısında değil atopi tanısında kullanılır. Bronş hiperreaktivitesinin varlığını göstermek için bronkoprovokasyon testleri yapılır. Bronş hiperreaktivitesi diğer hava yolu hastalıklarında ve viral solunum yolu enfeksiyonlarında da ortaya çıkabileceğinden bronkoprovokasyon testi astım için spesifitesi çok yüksek bir test değildir. Astım tanısı alan kişilerde astımın ağırlığının saptanması için araştırma amacıyla kullanılabilir, rutin klinik pratikte kullanılan bir test değildir.





















TEDAVİ

Astımın değerlendirilmesi, tedavisi ve izlemi

Astım hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Bu nedenle astımda hava yollarındaki inflamasyonu kontrol altına alan ilaçlar tedavinin temelini oluşturur. Hastalar ilaçl arı kullandıkları sürece inflamasyon baskılanır, buna bağlı olarak semptomlar kaybolur, solunum fonksiyonlarında ve bronş hiperreaktivitesinde düzelmeler sağlanır. Tedavi kesilecek olursa relapslar görülür. Bu nedenle astımlı hasta semptomu olmasa bile ilaçlarını düzenli olarak kullanması gerekir. Bu arada, eğer hastanın yakınmaları ortaya çıkarsa bronkodilatör ilaçlarla semptomları giderilir. Dolayısıyla, astım tedavisinde kullanılan ilaçlar iki ana grupta toplanabilir (Tablo I). Bunlar;



* Astımı kontrol altına alan ilaçlar

* Semptomları gideren ilaçlar

Tablo I: Astım tedavisinde kullanılan ilaçlar

Kontrol edici ilaçlar: Semptom giderici ilaçlar:

* İnhaler Steroidler

Budenosid (Pulmicort, Miflonid)

Beklometazon (Beclofort)

Flutikazon (Flixotide)

* Uzun etkili beta2-agonistler

Formoterol (Oxis, Foradil)

Salmeterol (Serevent)

* Yavaş salınan Teofilin

* Lökotrien antagonistleri

Montelukast (Singulair, Onceair vb)

Zafirlukast (Accolate)

* Kısa etkili beta-2-agonistler

Salbutamaol (Ventolin, Salbulin)

Terbutalin (Bricanyl)

* Antikolinerjikler

İpratropium Bromür (Atrovent)

İpratropium+Salbutamol (Combivent)

* Sistemik steroid



Kombine kontrol edici ilaçlar

Budesonide + Formoterol (Symbicort)

Flutikazon + Salmeterol (Seretide)

Beklometazon + Formoterol (Foster, İnnovair)



Kontrol Edici İlaçlar: Antihipertansifler ve antidiabetik ilaçlar gibi uzun süre kullanılması gereken, günlük, düzenli alınan ve astımı kontrol altında tutan ilaçlardır. Proflaktik, koruyucu, ya da idame tedavisinde kullanılan ilaçlar olarak da adlandırılır. Kontrol edici ilaçlar hava yollarındaki inflamasyonu baskılarken semptomlarda düzelme, solunum fonksiyonlarında normalleşme, bronş hiperreaktivitesinde azalma ve hastanın yaşam kalitesinde artmaya neden olurlar. Günümüzde bilinen en etkin kontrol edici ilaç inhaler steroidlerdir. Diğer kontrol edici ilaçların antiinflamatuar etkileri minimaldir.

Semptom giderici ilaçlar: Bronkokonstriksiyonu düzeltip, buna bağlı ortaya çıkan nefes darlığı, öksürük, hışıltılı solunum ve göğüste sıkışma hissi gibi semptomları kısa sürede gideren ilaçlardır. Rahatlatıcı olarak da bilinen bu ilaçlardan en önemlisi kısa etkili beta2-agonistlerdir. Bu grup ilaçlar hergün düzenli olarak kullanılmazlar. Hastalar yakınmaları olduğu dönemlerde semptomlarını gidermek amacıyla kullanırlar.

Astım tedavisinin temel felsefesini kontrol edici ilaçların düzenli kullanılanması ve semptom gidericilerin ise sadece yakınma olduğu zaman alınması oluşturur. Astım tedavisi altı bölümdür. Bunlar:

1. Hastanın eğitimi

2. Tetik çeken etkenlerin uzaklaştırılması

3. Semptomlar ve solunum fonksiyon testleri ile hastalığın ağırlığının saptanması

4. Hastanın kullanacağı ilaçları belirleyip uzun süreli tedavi planı yapılması

5. Oluşabilecek atakların tedavisi için hastaya özgü tedavi planı yapılması

6. Hastanın düzenli takibi



Astım kronik bir hastalıktır ve ilaçlar genellikle hastaların hiç alışık olmadığı inhalasyon yolu ile verilir. Bu nedenle hasta uyumsuzluğu sık görülür ve en önemli tedavi sorunudur. Dolayısıyla astım tedavisinde ilk adım hasta eğitimidir. Hastalığın özellikleri, tetik çeken faktörler, kullanılacak ilaçlar, ilaç yan etkileri, inhalasyon teknikleri, spacer kullanımı, PEF ölçümleri gibi konularda hastanın bilgilendirilmesi gerekir. Astımlı hasta mesleki irritanlar, duyarlı olduğu allerjenler, sigara dumanı, ilaçlar, kirli hava gibi semptomlarını arttıran nedenlerden uzak durmalıdır. Bu koşullar sağlanan hastada eğer hiç tedavi almamış ve ilk kez tedavi başlanıyorsa astımın ağırlığı, halen tedavi almakta olan hastada ise astım kontrol düzeyi belirlenir. Semptomlar, solunum fonksiyon testleri ve hastalığı kontrol altına almak için gerekli inhaler steroid dozuna göre astım hafif, orta ve ağır diye üç grupta incelenir (Tablo II). Hafif astımlı hastada semptomlar seyrek, solunum fonksiyonları yaklaşık normal sınırlarda ve düşük doz inhaler steroid ile hasta kontrol altına alınırken, ağır astımlı hasta sürekli semptomatik, aktiviteleri kısıtlanmış, fonksiyon değerleri düşük ve ancak yüksek doz inhaler steroid ve birden fazla kontrol edici ilaç ile ancak kontrol altına alınabilmektedir.





Tablo II: Astımda ağırlık sınıflaması

HASTALIĞIN AĞIRLIĞI

HAFİF İNTERMİTTAN HAFİF PERSİSTAN ORTA PERSİSTAN AĞIR PERSİSTAN

• Gündüz semptomu haftada 2 den az

• Gece semptomu ayda 2 den az

• PEF>%80,

• Değişkenlik

Kanserde İnvazyon ve Metastaz Yeteneği Kazanma

Metastatik potansiyel açısından tümörler oldukça heterojendir.

Metastaz iki aşamada incelenebilir:
1. Ekstrasellüler matriksin invazyonu
2. Tümör hücrelerinin vasküler yayılımı ve yerleşimi (homing)

A. Ekstrasellüler matriks invazyonu

Ekstrasellüler matriks, kollajen. Glikoprotein ve proteoglikanlardan oluşur. Karsinom hücreleri, önce alttaki bazal membranı aşmalı, interstisyal bağ dokuyu geçmeli, dolaşım sistemine ulaşmalı ve vasküler duvarı penetre etmelidir. Bu aşamalar, tümör embolisi damar dışına çıktığında da tekrarlanır.
Ekstrasellüler matriks invazyonu aktif bir olay olup 4 aşamada gerçekleşir:
1) Tümör hücrelerinin birbirinden ayrılması
2) Tümör hücrelerinin matriks komponentlerine tutunması
3) Ekstrasellüler matriksin yıkımı
4) Tümör hücrelerinin göçü
İlk aşama tümör hücrelerinin gevşemesidir. E-kaderinler, intersellüler yapıştırıcı gibi rol oynarlar ve
sitoplazmik kısımları b-katenine dokunur. E-kaderinlerin yanısıra, E-kaderin aracılı homotipik adezyon molekülleri b-katenin yolu ile antigrowth sinyalleri ileterek te birarada dururlar. Serbest b-katenin ise büyümeyi uyaran genlerin transkripsiyonunu aktive eder. E-kaderin fonksiyonu hemen tüm epitelyal tümörlerde, ya E-kaderin geninin inaktivasyonu ya da b-katenin geninin aktivasyonu yolu ile kaybolur.
Diğer hücre adezyon moleküllerinin ekspresyonundaki değişmeler de invazyona katkıda bulunur.
İkinci aşama, tümör hücrelerinin özellikle laminin ve fibronektine olmak üzere, ekstrasellüler matrikse tutunmaları ile karakterlidir. Normal epitel hücrelerinin bazal yüzeylerinde laminin için reseptör içerirler. Karsinom hücreleri ise çok daha fazla miktarlarda ve hücrenin her tarafında laminin reseptörleri taşırlar.örneğin, meme kanserinde hücrenin içerdiği laminin miktarı ile lenf bezi metastazı arasında korelasyon saptanmıştır. Ayrıca, integrin ekspresyonunda değişme de invazyonu gösterir. Karsinom hücrelerindeki normal ekstrasellüler matrikse tutunan integrinlerin kaybı ve yerine proteazlarla parçalanmış, ekstrasellüler matrikse tututnabilen integrinlerin oluşması invazyon kapasitesini arttırmaktadır.
Üçüncü aşama, bazal membran ve interstisyal bağ dokunun lokal yıkımı ile karakterlidir. Tümör hücreleri ya kendileri proteolitik enzim salgılar ya da fibroblastlar gibi host hücrelerini uyarırlar. Jelatinazlar, kollajenazlar, stromelizinler gibi metalloproteinazlar bu olaya katılır. Tip 4 kollajenazın
ekspresyonu benign tümörlerde düşük düzeylerde iken, malign tümörlerde aşırı düzeylerde eksprese edilir. Ayrıca, metalloproteinaz inhibitörleri ekspresyonu da malign tümörlerde düşüktür. Katepsin-D, meme karsinomunda aşırı düzeylerde eksprese edilir. Günümüzde tümör tedavisinde proteinaz inhibitörleri denenmektedir.
Son aşama, lokomosyon (hareket) aşamasıdır. Tümör hücreleri yıkıma uğramış bazal membran ve
matrikste ilerler. Migrasyon (göç), tümör hücrelerinden köken alan otokrin mortalite faktörleri gibi sitokinler aracılığı ile olabilir. Ayrıca, kollajen ve laminin gibi matriks komponentlerinin parçalanması ile oluşan ürünler ve insülin benzeri GF1 ve 2 gibi bazı GF’ler tümör hücreleri için kemotaktik etki gösterir. Stromal hücreler de benzer şekilde parakrin etki gösterebilirler.


Vasküler yayılımı ve yerleşimi(homing)

Tümör hücreleri vasküler sistem içinde (damariçinde) iken immün sistem hücrelerine karşı savunmasızdır. Bazı tümör hücreleri agregatlar oluşturarak embolilere yol açar ve başta trombositler olmak üzere lökositlere yapışarak immün sistemin antitümör etkilerinden korunmaya çalışırlar. Ancak, dolaşımdaki tümör hücrelerinin çoğu tek başına dolaşır. Tümör hücreleri damar dışına çıkarken (ekstaravazasyon) vasküler endotele adezyon gösterirler ve sonrasında invazyondaki aşamalar tekrarlanır.
Ekstravazasyon ve metastazın organ dağılımı, genellikle primer tümörün lokalizasyonuna ve vasküler-lenfatik drenajına bağlıdır.Ancak, birçok olguda doğal drenaj yolları metastazlarındağılımını açıklayamaz. Akciğer kanserleri gibi bazı tümörler özellikle adrenal bezleri tutarken, prostat kanserleri kemik-vertebraları tercih eder. Bu organ tercihi tümör hücrelerinin eksprese ettiği adezyon molekülleri ligandlarının hedef organ endotelinde bulunuyor olmasından kaynaklanabilir. Diğer bir etken faktör de kemokinler ve reseptörleridir. Meme kanseri hücreleri kemokin reseptör genleri olan CXCR4 ve CCR7 ‘yi eksprese ederler. Bu reseptörler için ligand ise meme kanseri hücrelerinin metastaz yaptığı organlarda eksprese edilmektedir. Buna göre kemokin reseptör blokajının metastaz riskini azalttığı düşünülmektedir.

Moleküler Karsinogenez

Ölümcül olmayan genetik hasarlar (mutasyon) moleküler karsinogenezin temelini oluşturur.
Nedenleri: Kimyasal, radyasyon, viral, germ hücrelerinde kalıtsal mutasyonlar
Tümör kitlesi tek bir mutant hücrenin klonal ekspansiyonu ile oluşur.
Hedef genler: 1) Protoonkogenler- dominant
2) Tümör baskılayıcı genler- resesif
3) Apoptozis genleri- dominant / resesif
4) DNA tamir genleri- indirekt etkili
Karsinogenez hem fenotipik hem genotipik olarak çok aşamalı (multistep) bir olaydır. Tümörlerin büyüme hızı, lokal invazyonu ve metastaz yapma kapasitesi, fenotipik özellikleri oluşturmakta olup, aynı zamanda tümör progresyonu ile ilişkilidir.
Moleküler olarak tümör progreyonu genetik lezyonların birikimi ile olur. Özellikle DNA tamir genlerindeki genetik değişiklikler yalnız büyümeyi kontrol eden genlerde değil, anjiogenez- invazyon- metastazı düzenleyen genleri de etkiler. Kanser hücreleri ayrıca yaşlanma ve bölünmenin sınırlanması aşamalarını da atlatmalıdırlar ki bunlar hücre yaşam süresini etkileyen durumlardır.
Malign fenotip kazanılmasında, hücre fizyolojisinde 7 temel değişikliğe yol açan kanser ilişkili genin üzerinde durmak gerekir:
1. Büyümede kendi kendine yetebilme
2. Büyümeyi önleyen sinyallere duyarsızlık
3. Apoptozisden kurtulma
4. Sınırsız replikasyon potansiyeli kazanma (hücresel yaşlanmadan kurtulma gibi)
5. Sürekli-uzamış anjiogenez (devamlı anjiogenez)
6. İnvaze etme ve metastaz yeteneği kazanma
7. İmmün sistemden kaçma
Bu hücresel olayları düzenleyen genlerdeki mutasyonlar her kanserde görülür. Ancak, oluşum aşamaları her kanserde, hatta aynı organdaki farklı kanserlerde bile değişiklik gösterir.
Kansere yol açan genlerdeki mutasyonların “DNA tamir sistemi’nin” sağlıksızlığı ile oluştuğuna (Başlatıcı-inisiasyon) inanılmaktadır. Çünkü, normalde, DNA hasarını hisseden ve tamir eden genler bozulup, kaybolduğunda meydana gelen “genetik instabilite (dengesizlik)” bu 7 özelliği kontrol eden genlerde mutasyonların oluşumuna zemin hazırlar. Bu grup genlere “yetkin(yetkili) genler” denir ve tüm yolları bu genlerdeki defektler etkiler.

Preneoplastik Durumlar

Bazı klinik durumlar da malign tümör gelişim riskini arttırmaktadır ve bu tip patolojiler “preneoplastik durumlar” olarak bilinir. Ancak, bu tanım terminolojik olarak çok ta doğru değildir çünkü, bu tip olgularda her ne kadar risk artmış olsa da çoğunlukla kanser gelişimi izlenmez. Bu tip olgular için örnek oluşturabilecek lezyonlar aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilir:
1) Sürekli rejeneratif hücre çoğalmasının bulunduğu patolojiler
İyileşmeyen yara çevresindeki ya da kronik deri fistülleri çevresindeki çok katlı yassı epitelden gelişen yassı hücreli karsinomlar ve sirotik karaciğer zemininde gelişen hepatosellüler karsinom bu grup için verilebilecek örneklerdendir.
2) Hiperplastik ve displastik proliferasyonlar
Endometrial atipik hiperplazi zemininde gelişen endometrial adenokarsinomlar, sigara tiryakilerinde displastik bronş mukozasından gelişen yassı hücreli karsinomlar bu grup için verilebilecek örneklerdendir.
3) Kronik inflamasyon: kronik atrofik gastrit (Pernisiyöz anemisi olan hastalarda mide kanseri gelişme riski artar.) ve kronik ülseratif kolit ( uzun süreli hastalık zemininde kolon kanseri gelişme riski artar.
4) Oral kavite, vulva ya da peniste görülen lökoplakiler de yassı hücreli karsinom gelişme riski artar.
5) Benign tümörler: Benign bir tümörün malign transformasyon geliştirme riski olup olmadığı ya da benign tümörlerin prekanseröz lezyon sayılıp sayılamayacağı soruları akla gelebilir. Bu soruya cevap beniğn tümörün tipine göre farklılık gösterir; bazı, benign tümörler yüksek malign transformasyon riskine sahiptir. Örneğin, kolondaki adenomlarda lezyonun çapı arttıkça malign transformasyon gelişme riski de yüksek oranda (%50) artmaktadır. Öte yandan, lipom ve uterus leiomyomları gibi sık görülen tümörlerde bu risk yok sayılacak kadar düşüktür.

Kanserde Heredite

1- OTOZOMAL DOMİNANT KALITSAL KANSERLER
Kanserli hastalarda, bazı nadir tümörlerin gelişimine de genetik yatkınlık (predispozisyon) olduğu bildirilmektedir. Öte yandan daha sık görülen bazı tümörlere de genetik bir yatkınlığın söz
konusu olabileceği düşünülmektedir.
Bir çocukluk çağı tümörü olan retinoblastomda, otozomal dominant geçiş gösteren bir gen vardır ve bu gen “Rb geni” olarak bilinir. Bu geni taşıyan kişideki retinoblastom gelişme riski, normalin 10000 kat üzerindedir ve tümör genellikle bilateral görülür. Tüm retinoblastom olgularının %40’ı aileseldir ve ayrıca bu çocuklarda en sık osteosarkom olmak üzere ikinci bir kanser gelişme riski de mevcuttur.
Ailesel polipozis koli otozomal dominant geçiş gösteren bir başka neoplastik herediter hastalıktır ve bu durumda hastalarda kanser gelişme riski oldukça artmıştır. Otozomal dominant geçiş gösteren mutasyon ile doğan kişilerde, doğumda ya da doğumdan hemen sonra kolonda sayılamayacak kadar çok sayıda adenom ortaya çıkar ve hastaların hepsinde 50 yaşına gelinceye kadar %100 oranında kolon karsinomu gelişir.
Bu gruptaki tümörler sıklıkla spesifik bir belirleyici fenotipe sahiptir. Tümörler sadece belirli dokularda gelişir ve genel kanser gelişim riski söz konusu değildir. Ailesel polipozis koli ve multipl endokrin neoplazilerde olduğu gibi, etkilenen dokularda birden fazla sayıda benign tümörler görülebilir. Nörofibromatozis tip 1 ‘li hastalarda görülen Lisch nodülleri ve cafe-au-lait lekeleri gibi, bazı durumlarda transformasyonun olmadığı dokularda da lezyonlar izlenebilir.
2-AİLESEL KANSERLER
Sporadik olarak gelişen kanser tiplerinin çoğu ailesel olarak da görülebilir. Tümör oluşumu, hücre mutasyonu ile yakından ilişkili olduğundan hasta, anne ve babasından bir ya da birkaç mutasyon almış olabilir. Bu durumda kanser gelişimine yatkınlık artar. Pratikte sık görülen meme, over, kolon beyin ve malign melanom gibi tümörlerde bezer bir durum söz konusudur ve bu tümörlerin izlendiği aile üyelerinde ailesel yatkınlık saptanmıştır. Ailesel kanser gelişme riskinin artmış olduğunu gösteren özellikler şöyle sıralanabilir: erken yaş döneminde ortaya çıkması, indeks olgunun iki ya da daha fazla sayıdaki akrabasında benzer tümörlerin gelişmesi ve bazen multipl ya da bilateral tümör varlığı. Ailesel kanserler spesifik bir belirleyici fenotiple ilişkili değildir. Örneğin, ailesel polipozis kolinin tersine, ailesel kolon kanserleri daha önceden varolan bir benign polip zemininde gelişmezler.
Ancak, ailesel kanserlerin geçiş patterni tam olarak bilinmemektedir. Genellikle, tümörün sonraki jenerasyonlarda ortaya çıkma riski 2-3 kattır. Geniş ailelerde yapılan analizler, tümör gelişimine yatkınlığın dominant özellikte olduğunu göstermektedir ancak multifaktöryel bir genetik geçişin de etkin olabileceği gözardı edilememektedir. Bazı ailesel kanserler mutant genlerin genetik geçişi ile olmaktadır. Bu durumun en güzel örneği, ailesel görülen meme ve over kanserleri ile ilişkili olan BRCA1 ve BRCA2 genleridir.
3-DEFEKTİF DNA TAMİRİ
Otozomal genlerle geçiş gösteren bu tümörlerin yanısıra, otozomal resesif geçiş gösteren neoplastik durumlar da vardır ve hepsi “kromozomal ya da DNA instabilite” ile karakterlidir. Kseroderma pigmentozum bu tip neoplastik duruma en iyi örnektir. Bu hastalarda DNA tamir genlerindeki bozukluk nedeni güneş ışınlarına bağlı olarak deri kanserleri sıklığı çok artmıştır.
Sonuç olarak, tüm kanserlerin %5-10 ‘nundan daha azı yukarıda sayılan kategorilerden biri içindedir. Bugünkü görüş, genetik yatkınlığın, çevresel faktörler ile ya da spontan olarak ortaya çıktığı düşünülen kanserlerde en azından kısmen yardımcı olduğu şeklindedir. Ancak bunun tersi de doğrudur: Kseroderma pigmentozum örneğinde olduğu gibi, çevresel faktörler genetik yatkınlığa yardımcı olarak, tümör gelişimine katkıda bulunuyor olabilirler.
Aşağıdaki tabloda kalıtsal kanserler gruplanmıştır:
1- Otozomal Dominant Kalıtsal Kanser Sendromları:
Tümör İlgili Gen
Retinoblastom Rb
Li-Fraumeni send. p53
Melanoma p16INK4A
Familyal adenomatöz polipozis(FAP)/kolon Ca APC
Nörofibromatozis 1,2 NF1, NF2
Meme/over tümörleri BRCA1,BRCA2
Multiple endokrin neoplazi MEN1, RET
Herediter nonpolipozis kolon Ca MSH 2,MLH 1,MSH 6
Nevoid bazal hücreli Ca. Send. PATCH

2-Familyal Kanserler:
meme, over, pankreas, FAP dışı kolon Ca ve beyin tümörleri, maliğn melnom

3-Otozomal Resesif Kalıtsal DNA Tamir Defektleri:
kseroderma pigmentozum
ataksi telenjiektazi
Bloom send.
Fanconi anemisi